Atualizações em Geriatria

Júlia de Carvalho Galiano, médica residente em Geriatria pela Unifesp

Sabrina Nascimento do Carmo, médica residente em Geriatria pela Unifesp

Tema: Prevenção de fraturas osteoporóticas com uso do Denosumabe
Estudo: Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM)
Fonte: The New England Journal of Medicine. 2009 Aug 20;361(8):756-65.
Desenho do estudo: Trata-se de um ensaio clínico placebo-controle randomizado internacional. Foram avaliadas 7.868 pacientes do sexo feminino na pós-menopausa com osteoporose e idades entre 60 e 90 anos. As pacientes foram randomizadas para receber a intervenção com Denosumabe 60mg ou placebo, a cada 6 meses, com duração total de 36 meses. Os dois grupos receberam suplementação diária de cálcio (ao menos 1000 mg) e 25OH- vitamina D (se níveis basais de 12 – 20 ng/mL, ao menos 800 UI de vitamina D por dia; se > 20 ng/mL, ao menos 400 UI por dia). O desfecho primário foi o risco de fratura vertebral e os desfechos secundários foram a prevenção de fraturas não vertebrais e de quadril, sendo excluídas aquelas não relacionadas à diminuição da densidade mineral óssea (crânio, face, mandíbula, metacarpos, pododáctilos), fraturas patológicas e aquelas decorrentes de trauma grave.
Radiografias da coluna (perfil) foram realizadas anualmente e por meio da escala de graduação semiquantitativa de Genant, sendo possível avaliar a ocorrência de fraturas vertebrais. Fraturas clínicas foram confirmadas por exame de imagem ou por avaliação do especialista. A densidade mineral óssea (DMO) no quadril e na coluna lombar foi medida no início e nos meses 1, 6, 12, 24 e 36 em 441 indivíduos. Marcadores de turnover ósseo (telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I – CTx e propeptídeo N-terminal do procolágeno tipo I – PINP) foram medidos em 160 indivíduos no dia 1, um mês após a injeção inicial, e antes das injeções aos 6, 12, 24 e 36 meses.
O efeito do tratamento sobre o risco de nova fratura vertebral foi analisado com o uso de um modelo de regressão logística com ajuste para a idade. Um modelo de risco proporcional de Cox estratificado por idade foi usado para comparar os dois grupos do estudo para os desfechos secundários. Os testes de escore foram usados para calcular os valores de P em cada modelo. Fraturas vertebrais foram analisadas pela incidência cumulativa e os desfechos secundários pela análise tempo-evento com o uso dos métodos de Kaplan-Meier.
Variáveis importantes: Foram selecionadas mulheres com densidade mineral óssea confirmada por um T score abaixo de -2,5 em coluna lombar ou quadril e que não estivessem abaixo de -4,0. As pacientes não poderiam apresentar mais de duas fraturas vertebrais severas ou uso recente de bifosfonato. Também não participaram mulheres que possuíam comorbidades que interferissem no metabolismo ósseo ou que haviam feito uso recente de substâncias que interferem em tal metabolismo, além das mulheres com nível sérico de 25-OH D < 12 ng/mL.
Resultados: No início do estudo os dois grupos tinham características semelhantes (Tabela 1).  Cada grupo foi composto de aproximadamente 3.930 mulheres e a idade média foi de aproximadamente 72,3 anos. Os valores aproximados do T score foram de -2.8 em coluna lombar, -1,9 em quadril e -2.2 em colo do fêmur. Na avaliação inicial 24% das mulheres já possuíam fratura vertebral.

TABELA 1

 
Após 36 meses de acompanhamento, a incidência de fratura vertebral no grupo do Denosumabe foi de 2,3% versus 7,2% no grupo placebo, numericamente, foram 86 fraturas vertebrais contra 264 do grupo placebo, com uma redução do risco relativo significativa de 68% (P <0,001). Também houve redução de fraturas não vertebrais no grupo denosumabe, 6,5% versus 8,0% no grupo placebo, com uma redução relativa de 20%. O denosumabe também reduziu o risco de fratura de quadril, com incidência cumulativa de 0,7% contra 1,2% do grupo placebo, redução relativa de 40%. Tais dados são expostos na Tabela 2 e nas Figuras 1A, 1B e 1C, a seguir:
 

TABELA 2

FIGURAS 1A, 1B, 1C

Demais benefícios foram observados no ganho de DMO (aumento relativo de 9,2% na coluna lombar e 6,0% no quadril total, comparado ao placebo), redução de CTx (em 86% ao fim de 1 mês, 72% antes da administração do tratamento em 6 meses e 72% aos 36 meses) e aumento do marcador de formação óssea PINP (18%, 50% e 76% abaixo dos do grupo placebo nos mesmos momentos).
Não houve diferença significativa entre indivíduos que receberam denosumabe e aqueles que receberam placebo na incidência total de eventos adversos, como osteonecrose de mandíbula, fraturas atípicas e hipocalcemia, conforme Tabela 3 a seguir:
 

TABELA 3

A presença de eczema ocorreu em 3,0% no grupo do denosumabe contra 1,7% no grupo placebo, uma diferença significativa. A ocorrência de celulite foi maior no grupo do denosumabe.
Conclusão: O presente estudo demonstrou que o tratamento com denosumabe foi capaz de reduzir o risco de fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose na pós-menopausa. Além disso, o denosumabe também demonstrou benefício na redução do risco de fraturas não vertebrais e de quadril. A medicação é capaz de promover o ganho na DMO (cerca de 9% na coluna lombar 6% no quadril) e a redução da reabsorção óssea (86% em média) ao inativar reversivelmente a formação, sobrevivência e atividade osteoclástica.
Observações:
Os pontos fortes do estudo incluem:
– Desenho similar aos estudos anteriores com bisfosfonatos orais e endovenosos
– Poder robusto para detectar o benefício do tratamento – mais de 99% para detectar uma redução de 45% na incidência de novas fraturas vertebrais e para detectar uma redução de 40% no risco de qualquer fratura não vertebral e um poder de 91% para detectar uma redução de 40% no risco de fratura de quadril.
– Desfechos primários e secundários clinicamente relevantes
– Uso da abordagem semiquantitativa proposto por Genant e cols. em 1993 (padrão para a definição de fraturas vertebrais em ensaios clínicos). Essa abordagem também foi usada nos ensaios de bifosfonatos. As radiografias foram avaliadas por radiologistas cegados.
– Longo período de seguimento aberto após a avaliação principal (descrito a seguir)
Extensão Freedom:
O ensaio de três anos do FREEDOM foi seguido por uma extensão de sete anos, durante a qual todas as participantes receberam denosumabe. O objetivo primário desta extensão foi avaliar a segurança, eficácia e tolerabilidade do denosumabe a longo prazo.  Também foram avaliados os efeitos nas taxas de fratura e DMO, bem como a histologia e remodelação óssea.
As participantes que permaneceram no estudo extensão do FREEDOM, e que não descontinuaram o tratamento ou não perderam mais de uma dose, foram elegíveis a permanecer no estudo. No seguimento as mulheres que receberam denosumabe desde o início tiveram ao todo 10 anos de exposição ao tratamento. As elegíveis do grupo placebo foram migradas, a partir do terceiro ano, para receber a intervenção e completaram 7 anos de tratamento (Figura 2).

FIGURA 2

A idade média das participantes ao final da extensão do estudo foi de 80,8 anos aproximadamente. A incidência anual de eventos adversos de interesse permaneceu semelhante durante toda a extensão (hipocalcemia, pancreatite, celulite ou erisipela importantes, osteonecrose de mandíbula e fratura de fêmur atípica).
Nos dois grupos a incidência anualizada de novas fraturas vertebrais, não vertebrais e fraturas de quadril durante a extensão permaneceram semelhantes. (Figura 3)

FIGURA 3

Adicionalmente, para análise histológica, foram obtidas biópsias do osso ilíaco de vinte e duas participantes que completaram dez anos de exposição ao denosumabe, todas as amostras apresentavam mineralização normal sem evidências patológicas, um dado que denota segurança no uso da medicação sem evidências de mineralização óssea excessiva. O grau de mineralização óssea foi maior após cinco anos de tratamento, maior que nas amostras obtidas com dois ou três anos de uso do denosumabe. Além disso, os efeitos anti-reabsortivos foram mantidos ao longo do tempo.
Os valores médios séricos dos marcadores de turnover ósseo, CTx e P1NP, se mantiveram reduzidos durante o acompanhamento. Também apresentaram rápida queda sérica após o início do denosumabe no grupo das mulheres que antes receberam placebo, semelhante à queda apresentada no início do tratamento no estudo original.
As mudanças percentuais na densidade mineral óssea foram significantes. Para os dois grupos as alterações médias na coluna lombar, fêmur e colo do fêmur se mantiveram crescentes a cada avaliação.
Uma limitação significativa da extensão do FREEDOM é a falta de um grupo placebo (a fase placebo foi encerrada ao final do estudo principal por razões éticas), e essas análises não podem substituir os resultados de um estudo randomizado controlado por placebo. No entanto é importante exaltar que durante a extensão do estudo o número de participantes foi maior quando comparado aos demais trials com duração semelhante no tratamento da Osteoporose.
Referências bibliográficas:

• Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. Steven R. Cummings, M.D., Javier San Martin, M.D., Michael R. McClung, M.D. e cols. N Engl J Med 2009;361:756-65.

• The effect of 8 or 5 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the FREEDOM Extension study. Papapoulos, K. Lippuner, C. Roux e cols. Osteoporos Int (2015) 26:2773–2783.

• 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Henry G Bone, Rachel B Wagman, Maria L Brandi e cols. Lancet Diabetes Endocrinol, Maio, 2017.