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Eficácia da donepezila, rivastigmina, galantamina e memantina em relação à gravidade da doença de Alzheimer

Iamspe

Atualizações em geriatria

Dr. Heitor Spagnol dos Santos
Médico residente do serviço de Geriatria do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo

Dr. Maurício de Miranda Ventura
Diretor Técnico do Serviço de Geriatria do Hospital do Servidor Público Estadual

Tema: Eficácia da donepezila, rivastigmina, galantamina e memantina em relação à gravidade da doença de Alzheimer
Estudo: A Meta-Analysis of the Efficacy of Donepezil, Rivastigmine, Galantamine, and Memantine in Relation to Severity of Alzheimer’s Disease
Fonte: Journal of Alzheimer’s Disease 35 (2013) 349–361; DOI 10.3233/JAD-122140; IOS Press
Resumo: Atualmente são dois os grupos de drogas existentes utilizadas na doença de Alzheimer (DA): a memantina, antagonista não competitivo do receptor N-metil-D-aspartato; e os inibidores da colinesterase (IChE), representados pela galantamina, rivastigmina e donepezila.
Em geral, o uso da memantina tem sido restrito à fase mais avançada da doença e os IChE são utilizados nas fases mais precoces. Esse propósito tem uma base fisiopatológica: a ação dos IChE requer níveis significativos de acetilcolina endógena. Nas fases mais avançadas, áreas de atrofia cerebral que envolvem as vias colinérgicas determinam menores níveis de acetilcolina. Logo, o uso de inibidores da colinesterase por si só não resultariam em maior disponibilidade de acetilcolina o que justificaria seu uso com maior indicação no início da doença.
Entretanto, alguns estudos têm demonstrado que o uso de IChE mesmo em fases avançadas da doença podem representar ganhos importantes na qualidade de vida dos pacientes com DA mesmo em fases avançadas assim como o uso da memantina nas fases mais precoces. Como citação, o último Consenso Canadense no diagnóstico e tratamento de demência já relata o benefício de IChE em fases moderadas enquanto nos Estados Unidos, a donepezila já teve seu uso aprovado como droga para tratamento de pacientes com demência avançada.
Objetivo: Assim, o objetivo desta meta-análise foi determinar se, de fato, IChE e/ou memantina têm diferenças de eficácia na cognição, comportamento e perda funcional da DA nos seus diferentes estágios.
Discussão: Os pacientes selecionados deveriam apresentar-se apenas com doença de Alzheimer sendo, portanto, excluídos todos aqueles com demência mista. O diagnóstico da doença foi baseado nos critérios DSM III e IV e os critérios de gravidade foram definidos pela pontuação obtida no Mini Exame do Estado Mental – MEEM – sendo definido com DA leve aqueles com pontuação de 21 a 26, moderada de 10 a 20 e grave os menores que 10 pontos. Para isso, os estudos deveriam apresentar o valor do MEEM já calculado ou oferecer dados que permitissem o seu cálculo. O uso do MEEM para definir gravidade na DA não parece ser a melhor forma de graduar a doença. Trata-se de um importante instrumento para rastreio cognitivo, mas não é capaz de correlacionar de forma direta a gravidade da doença de Alzheimer. Outros métodos de avaliação poderiam ter sido realizados, como a aplicação do Clinical Dementia Rating (CDR) que permite classificar os diversos graus de demência.
As áreas estudadas com potencial de sofrer modificações em sua evolução com o uso das medicações foram: cognição, funcionalidade e comportamento. Foram selecionados 40 estudos, sendo 34 acerca do uso de IChE e apenas 6 envolvendo o uso da memantina, sendo todos eles homogêneos quanto à duração, instrumento de avaliação e dose terapêutica.
As escalas utilizadas para avaliação da cognição nestes estudos foram o Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog), o MEEM e o Severe Impairment Battery (SIB). Para avaliação funcional, a maioria dos estudos utilizou o Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL). Por fim, o comportamento foi avaliado em todos os estudos, exceto um não especificado, através do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI).
A avaliação da cognição envolveu todos os 40 estudos selecionados. O que observamos nesta análise foi um efeito positivo com o uso dos dois grupos de medicações a partir do parâmetro estatístico analisado, a diferença média padrão. Uma análise mais profunda, no entanto, mostra que a maior parte dos estudos envolveu valores de MEEM acima de 10 o que, segundo a meta-análise, caracterizaria fases moderadas a leves da doença , fases estas que sabidamente apresentam maior benefício do uso precoce de IChE. Quanto à memantina, 4 estudos apresentavam média de MEEM acima de 10 sendo que em três o valor “p” (variável estatística) não apresentou significância.
A avaliação da funcionalidade foi contemplada em apenas 23 estudos que também, segundo a diferença padrão média, apresentaram resultado positivo para as medicações utilizadas, com exceção de um envolvendo memantina. Novamente a distribuição dos estudos com relação à gravidade da doença não foi homogênea. Dentre os 17 estudos envolvendo IChE, 14 deles apresentaram valores médios do MEEM acima de 10. Dos três com MEEM menor que 10, dois não apresentaram significância estatística. Nos estudos envolvendo o uso de memantina, foi observado, com significância, melhores resultados nos pacientes mais graves.
O último critério avaliado foi o comportamento. Apenas 18 estudos foram selecionados. No geral, também houve resultados positivos com o uso de IChE e da Memantina no sentido de melhorar sintomas comportamentais no paciente com DA. Aqui também observamos um desequilíbrio na distribuição dos estudos em relação à gravidade da doença (lembrando que o critério de gravidade utilizado pela meta-análise foi o MEEM). Apenas 4, de 13 estudos envolvendo IChE, apresentavam MEEM < 10 e nenhum deles apresentou isoladamente significância estatística. Quando em conjunto, incluindo aqueles com MEEM acima de 10, houve resultado significante para a Donepezila e Galantamina e não significante para a Rivastigmina.
Em geral, esta meta-análise tenta passar a ideia de que tanto o uso de IChE quanto o da memantina apresentam um efeito benéfico em relação à cognição, à funcionalidade e ao comportamento dos pacientes com DA, independentemente da gravidade. Cabe refletir sobre os métodos utilizados para chegar a tal conclusão. A própria meta-análise refere-se ao fato de um possível viés de seleção que possa ocorrer, considerando a maior tendência de publicação de estudos positivos em meta-análises. Também foram selecionados mais estudos envolvendo a donepezila em relação à galantamina e à rivastigmina. Também não há informações sobre possíveis interrupções do tratamento e nem da eficácia a longo prazo do uso dessas medicações sendo o estudo mais longo de 52 semanas. Desta forma, não é possível encontrar evidências para avaliar os efeitos de uma possível descontinuação do tratamento.
Apesar da diferença média padrão mostrar resultados positivos para o uso das medicações independente da gravidade da doença, o valor “p” mostrou que muitos dos estudos não apresentavam significância estatística quando isoladamente avaliados.
Conclusão: Para concluir, observamos que a decisão acerca do uso do IChE e da memantina na doença de Alzheimer, independentemente da gravidade, deve ser baseada pela experiência de cada profissional. Cabe apenas ao médico assistente avaliar os riscos e benefícios de tal prescrição e se, de fato, é permitido continuar ou suspender o tratamento medicamentoso da doença.